Người bệnh CML theo dõi điều trị và chuyển đổi thuốc trong thai kỳ như thế nào?

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (CML) thường được biết đến là bệnh lý ở người cao tuổi, tuy nhiên vẫn có một tỷ lệ nhất định gặp ở những phụ nữ trẻ, đang trong độ tuổi sinh đẻ. Trong quá trình điều trị bệnh CML, họ vẫn có nhu cầu sinh con. Vậy người bệnh CML mang thai cần theo dõi điều trị và chuyển đổi thuốc trong thai kỳ như thế nào?

Bệnh CML có thể gây ra những bất lợi nghiêm trọng cho cả mẹ và thai nhi nếu như không được kiểm soát tốt. Đối với sản phụ, tình trạng bệnh có thể tiến triển do phải ngừng thuốc để sinh con. Điều đó kéo theo nhiều hệ lụy khác như thiếu máu, xuất huyết do lượng hồng cầu, tiểu cầu giảm hoặc huyết khối do số lượng bạch cầu, tiểu cầu tăng quá cao, tăng nguy cơ nhiễm trùng do giảm tỷ lệ bạch cầu hạt trung tính.

Song song với những vấn đề mà người mẹ phải đối mặt, thai nhi sẽ có nguy cơ: chậm tăng trưởng, thai lưu, sinh non hay tử vong sơ sinh. Ngoài ra, các thuốc TKIs sẽ gây ảnh hưởng đáng kể đến thai nhi: trong 3 tháng đầu sẽ tăng nguy cơ sảy thai, thai lưu, dị tật thai (đặc biệt là những dị tật liên quan đến hình thành mạch máu và cơ quan) [1], [2], [3]. 

Vì thế, việc quản lý và điều trị bệnh CML ở phụ nữ có thai hiện vẫn đang là một thách thức lâm sàng lớn. Theo Hội nghị Huyết học Mỹ – ASH (American Society Hematology) năm 2022, người bệnh CML mang thai được chia làm 3 nhóm [4]: 

• Nhóm người bệnh phát hiện bệnh CML trong lúc mang thai.
• Nhóm người bệnh đang điều trị CML và mang thai khi đã đạt được trạng thái lui bệnh không cần điều trị (TFR – treatment – free remission).
• Nhóm người bệnh đang điều trị CML và mang thai nhưng chưa đạt được trạng thái lui bệnh không cần điều trị.

1. Quản lý nhóm phát hiện bệnh CML trong lúc mang thai

Đối với nhóm này, bác sĩ điều trị cần xem xét 3 yếu tố chính: 

• Giai đoạn bệnh CML lúc phát hiện có thai: giai đoạn mạn tính hay giai đoạn tăng tốc
• Gánh nặng bệnh tật của người bệnh (xem xét các bệnh lý mắc kèm khác như: bệnh lý về gan, thận, tim mạch, hô hấp…)
• Thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc sinh còn bao lâu.

Việc cá thể hóa điều trị rất quan trọng, bởi nó liên quan đến vấn đề đạo đức xã hội. Bác sĩ cần đồng cảm, lắng nghe tâm tư nguyện vọng của người bệnh, giải thích với người bệnh và người nhà của họ trên tinh thần chia sẻ. Nếu cần thiết phải kết hợp với nhiều chuyên khoa khác như sản khoa, tâm lý học và nhà trị liệu.

Nếu người bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn mạn tính nhưng nhiều nguy cơ cao thì nên cân nhắc việc chấm dứt thai kỳ để bắt đầu điều trị [5]. Đây là một quyết định hết sức khó khăn với bản thân người bệnh và gia đình họ. Bác sĩ cần tư vấn nguy cơ có thể xảy ra của việc trì hoãn dùng thuốc để sinh con.

Các thuốc TKIs có thể gây dị tật hoặc tăng nguy cơ sảy thai tự nhiên nên phải ngừng uống thuốc trong 3 tháng đầu. Tốt nhất, người bệnh nên ngừng TKIs trong quá trình mang thai. Tuy nhiên, nếu cần thiết thì Imatinib và Nilotinib có thể được cân nhắc do ít đi qua nhau thai. Không sử dụng Dasatinib (một loại thuốc TKIs thế hệ 2) ở bất kỳ thời điểm nào của thai kỳ do có tỷ lệ mắc các bất thường ở thai nhi cao nhất. Hiện nay, vẫn ít có bằng chứng về ảnh hưởng của các thuốc TKIs thế hệ sau lên sản phụ và thai nhi.

Các sản phụ này cần được theo dõi bệnh CML bằng xét nghiệm máu và xét nghiệm di truyền phân tử RQ – PCR định lượng gen BCR – ABL định kỳ hàng tháng, kết hợp với các mốc thăm khám của sản khoa và các chuyên khoa khác [6], [7], [8].

Mặc dù các thuốc TKIs nên tránh hoàn toàn trong 3 tháng đầu thai kỳ, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự an toàn của chúng trong những tháng sau của thai kỳ.

Dưới đây là những khuyến cáo điều trị được đưa ra trong hội nghị ASH 2022 [4]:

Khuyến cáo điều trị CML ở phụ nữ mang thai theo ASH 2022

Khi người bệnh CML có kết quả định lượng gen BCR – ABL tăng nhanh (>1%IS) thì có thể dùng TKIs ở giai đoạn sau (quý 2 và 3 của thai kỳ). 

Không sử dụng Hydroxyurea trong khi mang thai, đặc biệt là 3 tháng đầu. Nếu số lượng bạch cầu, tiểu cầu có thể kiểm soát được thì chiến lược là theo dõi và chờ đợi.

Những người bệnh có tăng tiểu cầu ≥ 500 G/l, nên bắt đầu bằng Aspirin liều thấp (75 -100mg) hoặc Heparin trọng lượng phân tử thấp.

Phương pháp gạn tách bạch cầu (> 150 G/l); tiểu cầu (> 1000 G/l) có hiệu quả trong việc kiểm soát số lượng bạch cầu, tiểu cầu tăng cao được sử dụng an toàn trong thai kỳ.

IFN – alpha (Interferon) là lựa chọn điều trị duy nhất thể hiện đặc tính chống ung thư và an toàn khi sử dụng. Việc sử dụng hóa chất trong thai kỳ còn nhiều bàn cãi [9], [10], [11].

2. Quản lý nhóm người bệnh đang điều trị CML và mang thai khi đã đạt được trạng thái lui bệnh không cần điều trị (TFR)

Những phụ nữ muốn mang thai đủ điều kiện TFR là những trường hợp dễ dàng nhất vì họ có thể được quản lý tương tự như phụ nữ không mang thai [4]. Sau đây là sơ đồ hướng dẫn khi tiếp cận những người bệnh này.

3. Quản lý nhóm người bệnh đang điều trị CML và mang thai nhưng chưa đạt được trạng thái lui bệnh không cần điều trị

Đây là trường hợp hay gặp, cần xác định thời gian điều trị TKIs và mức đáp ứng sinh học phân tử ở thời điểm này.

Bệnh nhân điều trị TKIs < 3 năm chưa đạt MMR (đáp ứng phân tử với thuốc TKIs) hay CCyR (đáp ứng di truyền tế bào) có nguy cơ mất đáp ứng CHR (đáp ứng huyết học) cao khi ngừng TKIs.

• Kiểm soát bệnh là ưu tiên
• Trì hoãn việc mang thai và cân nhắc chuyển sang TKIs thế hệ sau để đạt đáp ứng sâu hơn
• Nếu điều này không thực hiện được thì việc quản lý như trường hợp phụ nữ phát hiện bệnh CML trong lúc mang thai

Các biện pháp hỗ trợ ở phụ nữ lớn tuổi như: kích trứng, tạo phôi, cấy phôi để giảm thời gian nghỉ TKIs.

Nhiều nghiên cứu cho thấy hơn 1 nửa số người bệnh mất MMR vẫn giữ được CCyR và có thể kiểm soát được tình trạng mang thai trong suốt thai kỳ mà không cần can thiệp gì [12].

4. Quản lý CML ở phụ nữ sau sinh và cho con bú

Điều trị bằng TKIs nên được bắt đầu lại sớm sau sinh, thường là sau sinh 2 – 5 ngày. Người mẹ có thể cho trẻ bú sữa non, sau đó được khuyên không cho con bú tiếp kể từ khi điều trị bằng TKIs vì TKIs có thể đi qua sữa mẹ.

Một nghiên cứu với Imatinib ước tính rằng một đứa trẻ được bú sữa mẹ hoàn toàn sẽ nhận từ 1,2 đến 2 mg thuốc và chất chuyển hóa hàng ngày với liều 400mg hàng ngày của mẹ.

Có thể cân nhắc việc tiếp tục dừng thuốc nếu người bệnh vẫn đạt được đáp ứng phân tử sâu và cần được tiếp tục theo dõi chặt chẽ bằng RQ – PCR. Nếu người bệnh mất đáp ứng MMR, nên dừng cho con bú và bắt đầu dùng thuốc trở lại [13], [14], [15], [16].

ThS.BS. Nguyễn Thu Chang

Khoa Điều trị hóa chất

Viện Huyết học – Truyền máu TW

(*): Giải thích:

RQ – PCR (Real time Quantitative Polymerase Chain Reaction): xét nghiệm di truyền phân tử định lượng gen BCR – ABL

MMR (Major Molecular Response): đáp ứng phân tử với thuốc TKIs

DMR (Deep Molecular Response): đáp ứng phân tử sâu với thuốc TKIs

CCyR (Complete Cytogenetic Response): đáp ứng di truyền tế bào

CHR (Complete Hematologic Response): đáp ứng huyết học

Tài liệu tham khảo

1. CML, chronic myeloid leukemia, Hoglund M, et al. Ann Hematol 2015, Supp2:S241–7.

2. Abruzzese E, et al. Eur J Haematol 2019;102:197–9.

3. Hochhaus A. Leukemia 2020:34;966–84.

4. Robertson, H. F., & Apperley, J. F. (2022). Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2022(1), 123–128.

5. Abruzzese E, Mauro M, Apperley J, Chelysheva E. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy in chronic myeloid leukemia: opinion, evidence, and recommendations. Ther Adv Hematol. 2020;11(October):2040620720966120.

6. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E, Guha M, Wallis N, Apperley JF. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111-1115.

7. Barkoulas T, Hall PD. Experience with dasatinib and nilotinib use in pregnancy. J Oncol Pharm Pract. 2018;24(2):121-128.

8. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger M, Abruzzese E, DeAnnuntis L, Brümmendorf TH. Pregnancy outcomes in patients treated with bosutinib. Int J Hematol Oncol. 2020;9(2):IJH26.

9. Galera P, Haynes S, Sulmasy P, et al. Physiological measurements corroborate symptomatic improvement after therapeutic leukapheresis in a pregnant woman with chronic myelogenous leukemia. J Clin Apher.2016;31(4):393-397.

10. Yellu M, Pinkard S, Ghose A, Medlin S. CML in pregnancy: a case report using leukapheresis and literature review. Transfus Apher Sci. 2015;53(3):289-292.

11. Balsat M, Etienne M, Elhamri M, Hayette S, Salles G, Thomas X. Successful pregnancies in patients with BCR-ABL-positive leukemias treated with interferon-alpha therapy during the tyrosine kinase inhibitors era. Eur JHaematol. 2018;101(6):774 -780.

12. Lee JO, Kim DW, Abruzzese E, Apperley J, Caldwell L, Mauro MJ. Kinetics of BCR-ABL after TKI interruption during pregnancy in CML: a multinational retrospective analysis.Blood. 2018;132(suppl 1):4263.

13. Datta R & Sharma A. Can J Anesth 2014;61:88–9. 

14. Iqbal J et al. Leukemia & Lymphoma 2014;55:2109–13.

15. Abruzzese E, et al. Expert Review of Hematology 2016;9:781–91. 

16. Abruzzese E. et al. Medit J Hemato infec Dis 2014; 6: e2014028.