Vai trò của tuân thủ điều trị và xét nghiệm thường quy với người bệnh CML

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (CML) là một bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành. Từ năm 1975 đến năm 1977, tỷ lệ sống tương đối sau 5 năm của người bệnh CML chỉ là 24% ⁽³⁾.

Sự ra đời của liệu pháp điều trị nhắm đích (TKIs) đã mang đến cuộc sống gần như bình thường cho người bệnh CML với tỷ lệ sống sau 10 năm khoảng 90% ⁽²⁾. Tuy nhiên, lợi ích lâu dài này phụ thuộc rất nhiều vào sự tuân thủ điều trị của người bệnh. Việc tuân thủ điều trị kém được coi là trở ngại lớn trong việc điều trị thành công cho người bệnh CML hiện nay.

Tuân thủ điều trị ở người bệnh CML

Mặc dù, các TKIs có hiệu quả vượt trội trong việc ngăn chặn CML giai đoạn mạn tính tiến triển sang giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp giúp cải thiện tiên lượng của người bệnh. Điều trị TKIs có thể kéo dài suốt đời, việc sử dụng thuốc thường xuyên và đủ liều là điều cần thiết để đạt được đáp ứng điều trị tối ưu. Tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể người bệnh CML gặp khó khăn trong việc tuân thủ điều trị TKIs.

Chỉ có 14,2% người bệnh tuân thủ dùng đủ liều thuốc theo đúng chỉ định của bác sĩ tại Bỉ, trong khi đó 71% người bệnh đã dùng ít hơn liều được kê đơn ⁽⁶⁾. Tương tự, năm 2007 ở Mỹ, có đến 31% người bệnh cho biết phải ngừng điều trị trong vòng một năm ⁽⁷⁾. Tại Ấn Độ, chỉ có 22% người bệnh có tuân thủ điều trị cao và có đến 25% người bệnh được phân loại vào nhóm tuân thủ điều trị thấp ⁽⁸⁾. Tại Việt Nam, thống kê của Viện Huyết học – Truyền máu TW cũng cho kết quả tương tự với khoảng 28,2% người bệnh không tuân thủ với điều trị TKIs ⁽⁵⁾.

Tác động của việc tuân thủ điều trị CML đến đáp ứng điều trị

Việc tuân thủ điều trị bằng TKIs kém có thể gây ra những hậu quả tiêu cực cho kết quả điều trị, bao gồm đáp ứng điều trị dưới mức tối ưu, nguy cơ kháng TKIs, tiến triển bệnh và tăng tỉ lệ tử vong ở người bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt ^(4)(11). Cụ thể ở những người bệnh để đạt được đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) đã dùng từ 90-93% liều được kê đơn, trong khi những người bệnh chỉ dùng từ 74-77% liều kê đơn chỉ đạt được đáp ứng di truyền tế bào một phần ⁽⁶⁾.

Trong nghiên cứu của Bệnh viện Hammersmith tại Anh, việc tuân thủ điều trị có liên quan đến việc đạt được đáp ứng phân tử chính (MMR) và đáp ứng phân tử hoàn toàn (CMR). Những người bệnh tuân thủ điều trị cao (dùng >90% liều thuốc được kê đơn), có tỉ lệ đạt được MMR trong 6 năm cao hơn gấp 3 lần và CMR cao hơn đáng kể so với những người bệnh tuân thủ điều trị kém hơn (chỉ dùng khoảng 90% liều thuốc). Không người bệnh nào đạt được MMR khi chỉ tuân thủ ≤80% liều thuốc được kê đơn ⁽¹⁰⁾. Ở những người bệnh có tuân thủ điều trị thấp có nguy cơ mất CCyR sau 2 năm cao hơn so với những người bệnh tuân thủ điều trị ⁽¹²⁾. Bên cạnh đó, người bệnh tuân thủ điều trị tốt cũng có tỉ lệ sống sót sau 5 năm không biến cố cao hơn gấp 1,3 lần so với người bệnh không tuân thủ ⁽¹³⁾.

Tác động của việc tuân thủ điều trị CML đến chi phí y tế

Việc không tuân thủ điều trị cũng liên quan đến việc sử dụng dịch vụ chăm sóc sức khỏe tổng thể và chi phí y tế cao hơn trong điều trị lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt. Người bệnh có tỷ lệ tuân thủ thuốc (MPR) thấp (<85%) cần phải sử dụng nhiều nguồn lực cho chăm sóc sức khỏe hơn, bao gồm nhập viện nội trú và số ngày phải điều trị nội trú do mọi nguyên nhân cũng cao hơn gấp 8 lần so với những người bệnh có MPR cao (>85%).

Ngoài ra, người bệnh có MPR thấp cũng có chi phí điều trị nội trú cao hơn gấp 11 lần, chi phí điều trị ngoại trú gấp 3 lần và chi phí cho các thuốc điều trị khác ngoài TKIs cao hơn gấp 2 lần. Mặc dù người bệnh khi tuân thủ điều trị thấp có thể tiết kiệm được một phần nhỏ chi phí liên quan đến thuốc TKIs, nhưng chi phí tiết kiệm đó chỉ chiếm một phần nhỏ so với chi phí chăm sóc nội trú và ngoại trú khi bệnh tiến triển. Điều này dẫn đến tổng chi phí chăm sóc cho nhóm MPR thấp cao hơn gấp 2 lần so với nhóm có MPR cao ⁽¹⁴⁾.

Chính vì thế, tuân thủ điều trị là yếu tố quyết định thành công trong điều trị CML, nhằm đạt được các mục tiêu điều trị bao gồm đáp ứng về huyết học, đáp ứng di truyền tế bào và đáp ứng mức độ phân tử, đặc biệt là đáp ứng hoàn toàn ở mức độ phân tử.

CML giai đoạn mạn tính có khả năng điều trị khỏi cao với liệu pháp nhắm đích TKIs. Cho nên, “Tuân thủ TKIs” là rất quan trọng. Người bệnh phải dùng TKIs chính xác theo chỉ định của bác sĩ, có nghĩa là người bệnh phải thực hiện đúng và đầy đủ các điều sau:

• Uống thuốc đúng liều
• Uống thuốc đúng lúc
• Không bao giờ hoặc hiếm khi quên uống một liều thuốc
• Không bao giờ uống thêm liều thuốc
• Không uống thuốc với các thực phẩm, các chất lỏng hoặc các loại thuốc khác không được cho phép. 

Người bệnh phải dùng thuốc đúng theo chỉ định của bác sĩ để đạt được đáp ứng tốt nhất. Người bệnh không nên tự dừng thuốc hay tự giảm liều thuốc khi chưa có sự cho phép của bác sĩ điều trị. Bởi có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc cũng như kết quả điều trị bị giảm đi. Bên cạnh đó, người bệnh nên trao đổi với bác sĩ những tác dụng phụ gặp phải trong quá trình điều trị để được hỗ trợ điều trị giảm nhẹ hay chuyển đổi thuốc.

Việc tuân thủ điều trị nghiêm ngặt cùng với liệu pháp TKIs đã đem đến cho hầu hết người bệnh CML giai đoạn mãn tính hiện nay đều có tuổi thọ gần như bình thường. 

Theo dõi đáp ứng và điều chỉnh hướng điều trị kịp thời

Bên cạnh việc tuân thủ dùng thuốc đúng và đủ, người bệnh cần phải đi khám và làm xét nghiệm định kỳ để đánh giá mức độ đáp ứng của mình với điều trị và giúp điều chỉnh phương pháp điều trị cho phù hợp.  

Các xét nghiệm cần thiết để theo dõi đáp ứng thuốc và chuyển đổi thuốc cho người bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt gồm:

• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Nên làm 2 tuần/lần cho đến khi ổn định, sau đó thực hiện mỗi tháng để đánh giá đáp ứng về huyết học.
• Sinh hóa máu: Chức năng gan, thận, điện giải, acid uric, photpho, LDH… để theo dõi tác dụng phụ của thuốc.
• Tủy đồ và Nhiễm sắc thể Philadelphia (công thức NST và/ hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị hoặc khi nghi ngờ bệnh tiến triển hoặc chuyển cấp.
• Định lượng gen BCR-ABL1 mỗi 3 tháng trong quá trình điều trị để đánh giá đáp ứng về sinh học phân tử.
• Phát hiện đột biến gen BCR-ABL1 kháng thuốc khi người bệnh không đáp ứng sau 3 tháng (%IS > 10), sau 12 tháng (%IS > 1) hoặc mất đáp ứng điều trị hoặc tái phát.
• Xét nghiệm chẩn đoán đột biến kháng thuốc bằng phương pháp PCR phát hiện đột biến T315I. Nếu âm tính với T315I, chỉ định tiếp xét nghiệm giải trình tự gen NGS để xác định các đột biến kháng thuốc khác.

Các mốc đáp ứng

Đối với CML, kết quả điều trị được thảo luận dưới dạng các mốc đáp ứng cần phải đạt được trong một khung thời gian cụ thể. 

Bảng 1: Các nhóm đáp ứng và định nghĩa

Có 2 cột mốc rất quan trọng người bệnh cần đạt được:  

• Đáp ứng phân tử sớm (EMR) tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng: Đó là dấu hiệu cho thấy việc điều trị sẽ có hiệu quả lâu dài như thế nào. 
• Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) cần phải đạt được trong vòng 12 tháng. 

Bên cạnh đó, người bệnh đạt được đáp ứng phân tử càng sâu thì tiên lượng bệnh càng tốt.

Nếu việc điều trị không đạt được các mốc đáp ứng nhất định thì khả năng kháng thuốc đang xảy ra, người bệnh có thể có đột biến gen mới hoặc do người bệnh tuân thủ dùng thuốc kém. Người bệnh sẽ cần phải làm các xét nghiệm phát hiện đột biến gen hoặc xét nghiệm di truyền tế bào nếu cần. Sau khi đánh giá lại toàn bộ kết quả của quá trình điều trị, bác sĩ sẽ cùng thảo luận với người bệnh để có phương pháp điều trị phù hợp hơn, ví dụ như thay đổi thuốc, ghép tế bào gốc…

Để đạt được mục tiêu điều trị tốt nhất và có cuộc sống trở về gần như bình thường như trước đây, người bệnh hãy luôn tuân thủ điều trị, tái khám và làm xét nghiệm theo dõi định kỳ đầy đủ, cũng như trao đổi các tác dụng phụ gặp phải để bác sĩ đánh giá mức độ đáp ứng điều trị và có những điều chỉnh hợp lý trong hành trình điều trị bệnh.

BSCKII. Nguyễn Hoàng Hà

Khoa Điều trị hóa chất

Viện Huyết học – Truyền máu TW

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lơ xê mi tủy mạn. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học (2022).  Bộ Y Tế. tr. 214-219.

2. Nicholas J. Di Bella, MD, Debajyoti Bhowmik, PhD, Menaka Bhor, PhD, Mark Yap, BSN, RN, Brooke Middlebrook, et al (2013)  Association Between Treatment Adherence and Response Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia (CML) Receiving First-Line TKIs In The Community Setting, Blood (2013) 122 (21): 2733.

3. Elias J. Jabbour, Hagop Kantarjian, Lina Eliasson, A. Megan Cornelison, David Marin (2012) Patient adherence to tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia, American Journal of Hematology 2012, Volume 87, Issue 7, Pages 647-748, E1-E64.

4. Geissler, J., Sharf, G., Bombaci, F., Daban, M., De Jong, J., Gavin, T., … Hoffmann, V. S. (2017). Factors influencing adherence in CML and ways to improvement: Results of a patient-driven survey of 2546 patients in 63 countries. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 143(7), 1167–1176.

5. Lê Thị Hằng, Trần Thị Lý. Phân tích một số yếu tố liên quan đến tuân thủ điều trị của người bệnh Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt điều trị tại Viện Huyết học – Truyền máu trung ương, năm 2022, Tạp chí y học Việt Nam năm 2023, tập 525, số 2, tr. 368-372.

6. Noens L, van Lierde MA, De Bock R, Verhoef G, Zachee P, Berneman Z et al (2009) Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood 113(22): 5401–5411

7. Kekale M, Talvensaari K, Koskenvesa P, Porkka K, Airaksinen M (2014) Chronic myeloid leukemia patients’ adherence to peroral tyrosine kinase inhibitors compared with adherence as estimated by their physicians. Patient Preference Adherence 8:1619–1627

8. Darkow T, Henk H, Thomas S, Feng W, Baladi J, Goldberg G et al (2007) Treatment interruptions and non-adherence with imatinib and associated healthcare costs: a retrospective analysis among managed care patients with chronic myelogenous leukaemia. Pharmacoeconomics 25(6):15Return

9. Kapoor J, Agrawal N, Ahmed R, Sharma SK, Gupta A, Bhurani D (2015) Factors influencing adherence to imatinib in indian chronic myeloid leukemia patients: a cross-sectional study. Mediterr J Hematol Infect Dis 7(1): e2015013

10. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, Eliasson L, Milojkovic D, Bua M et al (2010) Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol 28(14):2381–2388Return

11. O’Dwyer M,Atallah E. Practical considerations for the management of patients in the tyrosine kinase inhibitor era. Semin Hematol 2009; 46( 2 Suppl 3): S16–S21.

12. Ibrahim AR,Eliasson L,Apperley JF, et al. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for chronic myeloid leukemia patients on long-term therapy. Blood 2011; 117: 3733–3736.

13. Ganesan P,Sagar TG,Dubashi B, et al. Nonadherence to imatinib adversely affects event free survival in chronic phase chronic myeloid leukemia. Am J Hematol 2011; 86: 471–474.

14. Wu EQ,Johnson S,Beaulieu N, et al. Healthcare resource utilization and costs associated with non-adherence to imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients. Curr Med Res Opin 2010; 26: 61–69.